Quando um inesperado e impiedoso inimigo vira uma ameaça, Kara Zor-El é forçada a se juntar com uma companhia improvável. Juntas, elas embarcam em uma épica jornada cósmica, onde vingança e justiça estão em jogo – e onde Kara deve confrontar suas origens para encontrar seu próprio caminho como heroína
A grande missão da Supergirl no filme será ajudar a garota Ruthye (Eve Ridley), que teve os pais mortos pelo vilão Krem, principal ameaça do filme. Ela pedirá a heroína para se vingar do inimigo.
Jason Momoa retorna ao universo DC agora como Lobo, o Maioral. O anti-herói fará uma participação especial no filme.
Como descobrimos em Superman (2025), o cachorrinho Kripto é o pet da Supergirl. No filme, ele a acompanhará e uma cena do trailer revela que uma cena bem emocionante das HQs será adaptada. Preparem os corações (e os lencinhos).
O filme deve ter muitas referências à relação de Kara com o Superman. Inclusive, no trailer, ela diz que enquanto o primo vê o bem em todo mundo, ela vê a verdade.